Игра раскажет об одинокой девушке, которая работает в мастерской по производству лекарственных трав. После смерти дедушки ее младшая сестра Nio исчезла, когда собирала цветы. Однажды Ayesha видит сестру, гуляющую по руинам, и тут начинается ее путешествие. Цель игры состоит в том, чтобы помочь старшей сестре встретить младшую. Atelier Ayesha происходит в другом, новом мире отдельно от саги Arland, где искусство алхимии вышло из моды. Большинство людей забыли об этом и Ayesha живет в постоянно меняющемся мире. В Atelier Ayesha: The Alchemist of Dusk заложены не только новый сюжет и персонажи, но и обновлённые пошаговая боевая система и механика алхимии, а также специальный дневник событий. Помимо этого, игрокам обещано множество DLC с новыми костюмами, героями, локациями и не только.