Прошло три года после жутких событий, произошедших на корабле «Ишимура». Выйдя из комы, герой обнаруживает, что находится в космическом городе, известном под названием Мегалополис. Он — единственный уцелевший в первом столкновении с расой безжалостных пришельцев, и теперь его ждет очередной кошмар. Пытаясь справиться с собственным безумием, терзаемый ужасными видениями о своей погибшей подруге, преследуемый правительством, Айзек должен в очередной раз совершить невозможное — избавить город от некроморфов и уцелеть. Однако на этот раз он готов к встрече с любой опасностью: он более опытен и куда лучше вооружен — теперь Айзек сам способен нагонять ужас на врагов.

• Хаос в городе. Игровой мир стал больше и разнообразнее. Теперь это не космическая станция, а целый город с богатыми и бедными жилыми кварталами, магазинами, школами и даже церквями.
• Победить свой страх. Повсюду игрока будут поджидать невероятно опасные и жуткие существа — как уже известные, так и еще незнакомые, причем вторые могут удивить своими способностями и живучестью.
• Многоликая месть. Арсенал орудий расправы с некроморфами пополнился новыми видами мощного оружия, так что игрок сможет найти способ уничтожить или обратить в бегство любого противника. Теперь можно даже отправить врагов в открытый космос, пробив дыру в обшивке станции!
• Айзек всемогущий. Новый защитный костюм позволит герою перемещаться гораздо быстрее и даже преодолевать силу притяжения. Игроку предстоит исследовать большой космический город, вплоть до самых отдаленных его уголков, осваивать навыки боя в невесомости и решать головоломки, основанные на законах физики.
• Стенка на стенку. В игре представлен режим многопользовательской игры по Интернету, в частности сражаться можно будет командами — люди против некроморфов.